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新型多功能解毒剂可对抗神经毒剂中毒

LLNL-02 血脑屏障

LLNL-02 可以通过血脑屏障(如图),从而更有效地保护中枢神经系统。来源:利亚姆克劳斯/LLNL

劳伦斯利弗莫尔国家实验室 (LLNL) 的科学家们开发了一种新的多功能解毒剂来对抗神经毒剂中毒。这项发表在《科学报告》杂志上的工作是 LLNL 全球安全局、其法医科学中心和美国陆军化学防御医学研究所 (USAMRICD) 合作建立的高度迭代过程的结果。

像沙林或诺维乔克这样的化学武器神经毒剂通常通过阻止信息从由大脑和脊髓组成的中枢神经系统 (CNS) 到控制包括呼吸在内的许多过程的外周神经系统 (PNS) 来发挥作用. 大脑的天然保护 - 血脑屏障 (BBB) - 长期以来一直是开发有效神经毒剂解毒剂的主要障碍,这种解毒剂在历史上只能防止 PNS 受损,因为它们不能穿过 BBB。

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在使用涉及计算建模和药物化学的并行努力确定了最有希望的化合物后,最佳候选化合物在几种生化测定中进行了评估,从而发现了 LLNL-02。发现 LLNL-02 可以保护 CNS 和 PNS 免受神经毒剂沙林的影响。LLNL-02 是同类中的第一种解毒剂,因为它确实穿过 BBB 以保护大脑。

“这个过程极具挑战性——在生化评估后,大多数合成的化合物要么有效地穿过 BBB 模型,但无效,反之亦然,”该项目的通讯作者 Carlos Valdez 和 LLNL 首席化学家说。“我什至会称 [LLNL-02] 大海捞针,当我们找到它时,我们欣喜若狂。这对我们的团队来说是一项相当大的成就。”

经过两年的实验室和计算测试,在 USAMRICD 进行的生化分析显示 LLNL-02 对人类细胞系无毒。下一步是在动物模型中评估 LLNL-02。“它与美国陆军目前使用的‘黄金标准’解毒剂一样有效,”瓦尔迪兹说。

对 LLNL-02 对抗 VX 和新特工(如 Novichoks)的有效性的研究仍在继续,最显着的是用于 2018 年在英国刺杀 Sergei Skripal 和他的女儿,以及 2020 年刺杀 Alexei Navalny。

“这些人很幸运,他们能够被送往医院并保持生命,直到他们的身体能够妥善处理特工,”瓦尔迪兹说。“这就是我们现在期待看到的——如果 LLNL-02 有一些超越沙林的保护活性。”

“结果表明,LLNL 独特的设施和科学人才集合正在突破可能的界限,”LLNL 法医科学中心主任奥黛丽·威廉姆斯说。“LLNL-02 是一种很有前途的多功能化合物,由独特的工艺制成,为保护生物恐怖主义和化学武器的受害者提供了一条前进的道路。”

参考文献:Brian J. Bennion、Michael A. Malfatti、Nicholas A. Be、Heather A. Enright、Saphon Hok、C. Linn 撰写的“用于神经毒剂暴露的 CNS 可渗透再激活剂的开发:一种迭代的多学科方法” Cadieux、Timothy S. Carpenter、Victoria Lao、Edward A. Kuhn、M. Windy McNerney、Felice C. Lightstone、Tuan H. Nguyen 和 Carlos A. Valdez,2021 年 7 月 30 日,科学报告
DOI: 10.1038/s41598-021-94963-2

其他 LLNL 合著者包括 Brian Bennion、Michael Malfatti、Nicholas Be、Heather Enright、Saphon Hok、Timothy Carpenter、Victoria Lao、Edward Kuhn、Windy McNerney、Felice Lightstone 和 Tuan Nguyen。

这项工作由国防威胁减少局化学和生物技术部资助。

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